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NatureMedicine（IF：82.9）,！暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院李揚秋研究員團(tuán)隊有關(guān)肺癌罕見基因變異的創(chuàng)新性研究成果正式發(fā)表
發(fā)布者：系統(tǒng)主管 發(fā)布時間：2023/07/24
2023年7月24日,，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院李揚秋研究員團(tuán)隊劉思陽博士后與廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊合作,于國際醫(yī)學(xué)頂刊雜志Nature Medicine（IF：82.9）上發(fā)表了題為“First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial”的臨床試驗結(jié)果文章,，公布了大型傘式研究（CTONG1702）第七個臂組（HER2-arm）的研究結(jié)果和同期開展的觀察性真實世界研究（CTONG 1705）的部分?jǐn)?shù)據(jù)結(jié)果,。該研究首次提出了一種針對罕見基因變異受試者的全新臨床試驗?zāi)Ｊ?/strong>,，擴(kuò)展入組標(biāo)準(zhǔn),，避免非必要的排除標(biāo)準(zhǔn),，增加了研究藥物治療更廣泛患者人群的療效和安全性數(shù)據(jù),，同時也觀察了真實世界中接收臨床常規(guī)治療的患者臨床結(jié)局。為全面收集少見驅(qū)動基因變異患者的研究數(shù)據(jù),、探索最合理的治療方案開創(chuàng)了一種更加高效的臨床研究設(shè)計思路,。
該研究的第一作者是暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院的劉思陽（Si-Yang Maggie Liu）博士后，該研究是她博士在讀期間就已經(jīng)開展的研究工作,，劉博士表示：“本研究在2017年開始設(shè)計,，2018年啟動，到今年已經(jīng)是第6年了,，這個大型傘式研究的一個臂終于開花結(jié)果,。臨床試驗本身是一種通過嚴(yán)格篩選，使符合入組條件患者有機(jī)會接受最前沿的,、未上市藥物治療的研究模式,。但是據(jù)統(tǒng)計，只有不到一半的患者有機(jī)會參加臨床試驗,，而這其中又有近一半的患者因為入組標(biāo)準(zhǔn)等限制而被排除在外,。嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)保證了一批條件基本相似的人群接受相同的藥物治療,，其結(jié)果因為條件基本一致使藥物療效可信度很高。但過度嚴(yán)格的條件不僅會限制患同一癌癥的部分患者接觸研究藥物治療,，其研究結(jié)果也往往無法代表真實世界廣大癌癥患者的療效和安全性,。在生物標(biāo)志物驅(qū)動治療的時代，由于罕見突變的發(fā)生率較低,，攜帶這類基因變異的患者數(shù)量有限,，極大的延長了靶向藥物的研發(fā)周期，使得患者長時間不能接受可能有效的靶向藥物,，臨床試驗是這類患者接觸最前沿藥物的寶貴機(jī)會,。”
本研究的通訊作者之一為暨南大學(xué)血液研究所所長李揚秋研究員,，她高度評價了本研究的設(shè)計創(chuàng)新性：“深化以患者為中心的臨床試驗（可以在臨床試驗開的各個階段（包括設(shè)計,、啟動、入組,、數(shù)據(jù)收集,、結(jié)束和結(jié)局報告）中優(yōu)先考慮患者需求。然而,，目前的PCT主要是通過數(shù)字技術(shù),，如遠(yuǎn)程醫(yī)療、遠(yuǎn)程監(jiān)測,，提高患者參與研究的機(jī)會或者提高患者體驗,，很少涉及研究整體的設(shè)計。本研究是第一個從研究設(shè)計角度,，深化PCT概念的臨床試驗,，為以后罕見靶點的臨床研究提供了一個非常好的案例，對未來靶向藥物研發(fā)設(shè)計將帶來極大的影響力,?！?/span>
研究成果介紹:
（1）研究設(shè)計：本研究同時啟動了一項由研究者發(fā)起、以患者為中心的II期大型傘式研究（CTONG1702）和一項觀察性真實世界研究（CTONG 1705）,?；颊咄ㄟ^中心實驗室的大隊列二代測序檢測，富集具有罕見基因變異的非小細(xì)胞肺癌患者,，并根據(jù)其檢測結(jié)果決定進(jìn)入哪一個子研究,。符合CTONG1702研究的嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)的患者將進(jìn)入嚴(yán)格入排隊列；而攜帶罕見靶點,、但不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者,，通過同情用藥的方式進(jìn)入研究，定義為同情用藥隊列。主要目的是看看研究藥物對這些人群的有效性安全性,。除此之外,，因各種原因未入組CTONG1702研究的、但攜帶罕見靶點的患者進(jìn)入觀察性真實世界研究隊列,，接受臨床常規(guī)治療,，以觀察這部分患者的臨床結(jié)局（圖1）。
HER2突變在NSCLC中的發(fā)生率為2-4%,，目前尚未有獲批的一線治療的靶向藥物,。吡咯替尼是一種靶向該基因靶點的藥物，在中國已被批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌,。此次文章發(fā)表報道了初治HER2突變型晚期NSCLC患者接受吡咯替尼的療效和安全性,，以及接受常規(guī)治療的臨床結(jié)局。
圖 1 CTONG1702和CTONG1705研究設(shè)計
（2）研究結(jié)果：
截至2021年12月,，研究共篩選出48例HER2突變型晚期初治肺癌患者其中嚴(yán)格入組隊列28例,，吡咯替尼有效率為35.7%。中位疾病不復(fù)發(fā)時間為7.3個月,，中位總生存為14.3個月,；同情用藥12例，有效率為16.7%,，疾病不復(fù)發(fā)時間為4.7個月,，中位總生存為14.2個月；而在真實世界接受常規(guī)治療的,，無一例有效,，無復(fù)發(fā)時間只有3.個月。
在藥物安全性方面,，正如預(yù)期的一樣,，嚴(yán)格入排隊列大于等于3級的嚴(yán)重副作用比較少，只有10.7%的發(fā)生率,，而同情用藥組嚴(yán)重副作用幾乎翻了兩倍，達(dá)到33.3%,，但這兩組中均沒有因為副作用需要永久停藥的,。副作用基本和其他靶向藥物的副作用類似，容易處理,。
總之,，本研究是首個在同一時間段內(nèi)入組、但又是非直接比較的,、能夠全面顯示一個藥物在同一個靶點上的有效性和安全性的研究,，也和不接受精準(zhǔn)靶點治療的人群有了間接的比。這為以后罕見靶點的臨床研究提供了一個案例，也為全面評價一個研究藥物提供了全新的角度,，其前瞻性和實用性非常強(qiáng),。
全文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41591-023-02461-x
文：劉思陽
供稿科室：科研科
責(zé)編：董思妤
初審：羅志權(quán)
復(fù)審：尹海燕
終審發(fā)布：張水興
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