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NatureMedicine（IF：82.9）,！暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院李揚(yáng)秋研究員團(tuán)隊(duì)有關(guān)肺癌罕見基因變異的創(chuàng)新性研究成果正式發(fā)表

發(fā)布者：系統(tǒng)主管       發(fā)布時(shí)間：2023/07/24

2023年7月24日,，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與公共衛(wèi)生學(xué)院李揚(yáng)秋研究員團(tuán)隊(duì)劉思陽(yáng)博士后與廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)合作,于國(guó)際醫(yī)學(xué)頂刊雜志Nature Medicine（IF：82.9）上發(fā)表了題為“First-line pyrotinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer: a patient-centric phase 2 trial”的臨床試驗(yàn)結(jié)果文章,，公布了大型傘式研究（CTONG1702）第七個(gè)臂組（HER2-arm）的研究結(jié)果和同期開展的觀察性真實(shí)世界研究（CTONG 1705）的部分?jǐn)?shù)據(jù)結(jié)果,。該研究首次提出了一種針對(duì)罕見基因變異受試者的全新臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ?/strong>,，擴(kuò)展入組標(biāo)準(zhǔn),，避免非必要的排除標(biāo)準(zhǔn),，增加了研究藥物治療更廣泛患者人群的療效和安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)也觀察了真實(shí)世界中接收臨床常規(guī)治療的患者臨床結(jié)局,。為全面收集少見驅(qū)動(dòng)基因變異患者的研究數(shù)據(jù),、探索最合理的治療方案開創(chuàng)了一種更加高效的臨床研究設(shè)計(jì)思路。

該研究的第一作者是暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院的劉思陽(yáng)（Si-Yang Maggie Liu）博士后,，該研究是她博士在讀期間就已經(jīng)開展的研究工作,，劉博士表示：“本研究在2017年開始設(shè)計(jì)，2018年啟動(dòng),，到今年已經(jīng)是第6年了,，這個(gè)大型傘式研究的一個(gè)臂終于開花結(jié)果。臨床試驗(yàn)本身是一種通過嚴(yán)格篩選,，使符合入組條件患者有機(jī)會(huì)接受最前沿的,、未上市藥物治療的研究模式。但是據(jù)統(tǒng)計(jì),，只有不到一半的患者有機(jī)會(huì)參加臨床試驗(yàn),，而這其中又有近一半的患者因?yàn)槿虢M標(biāo)準(zhǔn)等限制而被排除在外,。嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)保證了一批條件基本相似的人群接受相同的藥物治療，其結(jié)果因?yàn)闂l件基本一致使藥物療效可信度很高,。但過度嚴(yán)格的條件不僅會(huì)限制患同一癌癥的部分患者接觸研究藥物治療,，其研究結(jié)果也往往無法代表真實(shí)世界廣大癌癥患者的療效和安全性。在生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)治療的時(shí)代,，由于罕見突變的發(fā)生率較低,，攜帶這類基因變異的患者數(shù)量有限，極大的延長(zhǎng)了靶向藥物的研發(fā)周期,，使得患者長(zhǎng)時(shí)間不能接受可能有效的靶向藥物,，臨床試驗(yàn)是這類患者接觸最前沿藥物的寶貴機(jī)會(huì)?！?/span>

本研究的通訊作者之一為暨南大學(xué)血液研究所所長(zhǎng)李揚(yáng)秋研究員,，她高度評(píng)價(jià)了本研究的設(shè)計(jì)創(chuàng)新性：“深化以患者為中心的臨床試驗(yàn)（可以在臨床試驗(yàn)開的各個(gè)階段（包括設(shè)計(jì)、啟動(dòng),、入組,、數(shù)據(jù)收集、結(jié)束和結(jié)局報(bào)告）中優(yōu)先考慮患者需求,。然而,，目前的PCT主要是通過數(shù)字技術(shù)，如遠(yuǎn)程醫(yī)療,、遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè),，提高患者參與研究的機(jī)會(huì)或者提高患者體驗(yàn)，很少涉及研究整體的設(shè)計(jì),。本研究是第一個(gè)從研究設(shè)計(jì)角度,，深化PCT概念的臨床試驗(yàn)，為以后罕見靶點(diǎn)的臨床研究提供了一個(gè)非常好的案例,，對(duì)未來靶向藥物研發(fā)設(shè)計(jì)將帶來極大的影響力,。”

研究成果介紹:

（1）研究設(shè)計(jì)：本研究同時(shí)啟動(dòng)了一項(xiàng)由研究者發(fā)起,、以患者為中心的II期大型傘式研究（CTONG1702）和一項(xiàng)觀察性真實(shí)世界研究（CTONG 1705）,。患者通過中心實(shí)驗(yàn)室的大隊(duì)列二代測(cè)序檢測(cè),，富集具有罕見基因變異的非小細(xì)胞肺癌患者,，并根據(jù)其檢測(cè)結(jié)果決定進(jìn)入哪一個(gè)子研究。符合CTONG1702研究的嚴(yán)格入組標(biāo)準(zhǔn)的患者將進(jìn)入嚴(yán)格入排隊(duì)列,；而攜帶罕見靶點(diǎn)、但不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者,，通過同情用藥的方式進(jìn)入研究,，定義為同情用藥隊(duì)列,。主要目的是看看研究藥物對(duì)這些人群的有效性安全性。除此之外,，因各種原因未入組CTONG1702研究的,、但攜帶罕見靶點(diǎn)的患者進(jìn)入觀察性真實(shí)世界研究隊(duì)列，接受臨床常規(guī)治療,，以觀察這部分患者的臨床結(jié)局（圖1）,。

HER2突變?cè)贜SCLC中的發(fā)生率為2-4%，目前尚未有獲批的一線治療的靶向藥物,。吡咯替尼是一種靶向該基因靶點(diǎn)的藥物,，在中國(guó)已被批準(zhǔn)用于HER2陽(yáng)性乳腺癌。此次文章發(fā)表報(bào)道了初治HER2突變型晚期NSCLC患者接受吡咯替尼的療效和安全性,，以及接受常規(guī)治療的臨床結(jié)局,。

圖 1 CTONG1702和CTONG1705研究設(shè)計(jì)

（2）研究結(jié)果：

截至2021年12月，研究共篩選出48例HER2突變型晚期初治肺癌患者其中嚴(yán)格入組隊(duì)列28例,，吡咯替尼有效率為35.7%,。中位疾病不復(fù)發(fā)時(shí)間為7.3個(gè)月，中位總生存為14.3個(gè)月,；同情用藥12例,，有效率為16.7%，疾病不復(fù)發(fā)時(shí)間為4.7個(gè)月,，中位總生存為14.2個(gè)月,；而在真實(shí)世界接受常規(guī)治療的，無一例有效,，無復(fù)發(fā)時(shí)間只有3.個(gè)月,。

在藥物安全性方面，正如預(yù)期的一樣,，嚴(yán)格入排隊(duì)列大于等于3級(jí)的嚴(yán)重副作用比較少,，只有10.7%的發(fā)生率，而同情用藥組嚴(yán)重副作用幾乎翻了兩倍,，達(dá)到33.3%,，但這兩組中均沒有因?yàn)楦弊饔眯枰谰猛Ｋ幍摹８弊饔没竞推渌邢蛩幬锏母弊饔妙愃?，容易處理?/span>

總之,，本研究是首個(gè)在同一時(shí)間段內(nèi)入組、但又是非直接比較的,、能夠全面顯示一個(gè)藥物在同一個(gè)靶點(diǎn)上的有效性和安全性的研究,，也和不接受精準(zhǔn)靶點(diǎn)治療的人群有了間接的比。這為以后罕見靶點(diǎn)的臨床研究提供了一個(gè)案例,，也為全面評(píng)價(jià)一個(gè)研究藥物提供了全新的角度,，其前瞻性和實(shí)用性非常強(qiáng),。

全文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41591-023-02461-x

文：劉思陽(yáng)

供稿科室：科研科

責(zé)編：董思妤

初審：羅志權(quán)

復(fù)審：尹海燕

終審發(fā)布：張水興