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六年不懈攻關,，我院學者聯(lián)合國內團隊,， 通過多學科交叉實現(xiàn)lncRNA治療形式革新
發(fā)布者：系統(tǒng)主管 發(fā)布時間：2021/06/11
基因治療是精準醫(yī)療領域的前沿方向，是21世紀醫(yī)學發(fā)展的核心領域,。在該領域中非編碼RNA因不翻譯為蛋白質,，在基因藥物開發(fā)方面擁有天然優(yōu)勢，其中長鏈非編碼RNA（lncRNA）因數(shù)量多,，調控方式多樣且功能重要,，有望成為基因治療藥物開發(fā)的最大靶點庫。但lncRNA作為基因治療靶點進行臨床轉化仍面臨著基因藥物難以精準靶向遞送,、基因藥物容易誘發(fā)免疫反應等瓶頸問題,。因此，突破領域內的瓶頸問題是推動lncRNA精準基因治療從基礎研究走向臨床應用的關鍵環(huán)節(jié),。
2021年6月3日,，暨南大學口腔交叉學科臨床研究平臺/北京航空航天大學王曉剛團隊、同濟大學孫瑤團隊,、暨南大學生命科學院王一飛團隊,、北京航空航天大學張永彪團隊深度合作，在Nature Communications雜志發(fā)表文章A functional motif of long noncoding RNA Nron against osteoporosis,，論文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41467-021-23642-7,。合作團隊經(jīng)過六年攻關，通過多學科交叉融合,，提出針對lncRNA功能元件的精準基因治療理念,，構建了基于信息學算法的lncRNA功能元件篩選體系,，開發(fā)了細胞靶向的骨質疏松基因治療遞送系統(tǒng)，在動物模型中實現(xiàn)了骨質疏松的精準靶向基因治療,。
在研究的前三年,，聯(lián)合攻關團隊結合高通量測序和信息學算法，鑒定到多個攜帶功能元件且具備潛在骨吸收調控活性的lncRNA分子,。隨后研究團隊通過構建破骨細胞特異性基因敲除小鼠和轉基因小鼠從體內深入分析了代表性lncRNA Nron的分子功能，從體內證實了lncRNA對骨吸收的關鍵調控作用,，并利用體內外模型揭示了Nron通過泛素E3連接酶CUL4B調控雌激素受體ERα降解進而調控骨吸收的分子機制,。隨后研究團隊利用課題組構建的骨吸收靶向基因藥物遞送系統(tǒng)，開展了Nron體內基因治療對抗骨質疏松的效應評價,，結果顯示Nron基因治療能夠抑制小鼠骨吸收并對抗骨質疏松,。
圖1. 鑒定攜帶功能元件具備潛在骨吸收調控活性的lncRNA分子
但同時，研究團隊發(fā)現(xiàn)Nron基因治療導致小鼠出現(xiàn)了脾臟腫大的現(xiàn)象,，說明全長Nron分子用于基因治療存在明顯的副作用,。為解決全長lncRNA基因治療的副作用問題，研究團隊首次提出了lncRNA功能元件精準基因治療的理念,，通過“去偽存真,，去粗存精”的方式，甄別并驗證了全長lncRNA中的關鍵功能決定序列,，將其命名其為lncRNA functional motif,。基于此理念，研究團隊結合信息學,、生物學,、遺傳學方法對Nron的功能元件進行了鑒定，最終發(fā)現(xiàn)功能元件NCM2（長度為全長Nron分子1/10）可發(fā)揮Nron全長分子的骨吸收調控活性,。通過基因治療劑量,、治療周期等多方面的探究，研究團隊發(fā)現(xiàn)功能元件NCM2體內基因治療可高效對抗小鼠骨質疏松,，其效應與臨床用藥唑來膦酸鈉相當,。更重要的是，功能元件NCM2體內基因治療未導致小鼠出現(xiàn)脾腫大的副作用,。由此說明作為全長分子精華的lncRNA功能元件是更為安全的基因治療藥物開發(fā)對象,。
圖2. Nron功能元件體內基因治療對抗骨質疏松的效應評價
綜上所述，該研究所提出的lncRNA功能元件理念和精準靶向干預策略有望促進lncRNA基因治療藥物的開發(fā),，具有重大的理論意義和重要的應用價值,。
圖3. 全文總結
王曉剛團隊長期致力于骨質疏松精準基因治療研究。前期通過融合生物學,、材料學,、藥劑學技術,，開發(fā)了一系列高效低毒的骨質疏松基因治療遞送系統(tǒng)；發(fā)現(xiàn)了可以靶向成骨細胞的寡肽分子并闡明了靶向機理(ACS Nano, 2016),；研發(fā)了靶向破骨細胞的特異性基因治療遞送系統(tǒng),，實現(xiàn)了動物水平的骨質疏松精準基因治療(Nature Communications, 2017；JBMR,，2018),。使用高通量測序并開發(fā)全新算法，發(fā)現(xiàn)了系列調控骨形成的lncRNA分子,，自主克隆并命名了成骨細胞特異性的lnc-ob1分子,，明確了其促進骨形成的效應機制和臨床轉化前景（Nature Metabolism，2019）,。2019年12月,，暨南大學口腔交叉學科臨床研究平臺成立，掛靠于暨南大學附屬第一醫(yī)院,，王曉剛擔任平臺科研主任,。在本研究中，暨南大學附屬第一醫(yī)院為第一作者單位,，暨南大學口腔交叉學科臨床研究平臺金富軍,、同濟大學李俊輝、北京航空航天大學張勇彪,、暨南大學口腔交叉學科臨床研究平臺劉湘寧為論文的共同第一作者,；北京航空航天大學王曉剛研究員、同濟大學孫瑤教授,、暨南大學生命科學院王一飛教授為論文的共同通訊作者,。該研究得到了國家自然科學基金優(yōu)青項目、重大研究計劃等的資助,。
（通訊員：劉湘寧）
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