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暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)分子影像團(tuán)隊在國際頂尖期刊Coordination Chemistry Reviews發(fā)表綜述性論文
發(fā)布者：系統(tǒng)主管 發(fā)布時間：2019/12/12
暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)與分子影像團(tuán)隊近日在國際頂尖期刊Coordination Chemistry Reviews（IF = 13.476, JCR一區(qū)，Top期刊,；DOI：10.1016/j.ccr.2019.213139）發(fā)表綜述性論文“Boron agents for neutron capture therapy”,，系統(tǒng)地介紹了潛力腫瘤治療手段--硼中子俘獲療法（BNCT）核心要素--含硼藥物的研發(fā)及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀,。該工作與日本獨(dú)立法人國立量研機(jī)構(gòu)國立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所先進(jìn)核醫(yī)學(xué)部、美國麻省總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)與分子影像部合作,，其中日本國立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所Kuan Hu（胡寬）博士為第一作者,，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科楊志敏博士、張玲玲醫(yī)生為共同第一作者,；暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科王璐副研究員,、日本國立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所張明榮教授為本文通訊作者。美國哈佛醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院核醫(yī)學(xué)與分子影像部Steven H Liang 教授,、 Lee Josephson 教授和暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科主任徐浩教授在臨床實(shí)驗(yàn)和硼中子藥物方面給出了專業(yè)和重要的指導(dǎo),。日本國立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所Lin Xie 主任研究員在醫(yī)學(xué)知識方面提供了專業(yè)的幫助。臺灣榮民總醫(yī)院Jinsheng Liu 博士,、中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院高峰博士在含硼試劑的研發(fā)與應(yīng)用,、BNCT發(fā)展歷程和未來前景方面給出了寶貴的意見和建議。
硼中子俘獲治療（Boron Neutron Capture Therapy, BNCT）是一種新型的二元靶向放療治療癌癥的方法，屬于“固有”安全性的靶向放射治療模式,。其基本原理是,，將與腫瘤有特異性親合力的含非放射性同位素10B的化合物（boron agent）注入人體，這類硼攜帶劑會選擇性在腫瘤細(xì)胞處富集,，而在血液里和其他正常組織內(nèi)的硼濃度較低,。采用對人體損傷較低的（超）熱中子射線進(jìn)行局部中子束照射后，腫瘤組織中的10B同位素與中子發(fā)生核反應(yīng)（10B(n,α)7Li）,，產(chǎn)生縱向能量轉(zhuǎn)移的7Li與4He（即α粒子）,，這兩種粒子的射程在4-10 μm之間，小于一個癌細(xì)胞的尺寸,，破壞力強(qiáng)且范圍小,，因此僅限于殺傷攝取高濃度10B的癌細(xì)胞及其緊鄰的細(xì)胞（圖1），而對正常的組織幾乎沒有損害,。與常規(guī)放療,、質(zhì)子治療、重粒子治療不同,，屬于核醫(yī)學(xué)內(nèi)射線治療腫瘤的方法,。
圖1. BNCT原理示意圖
基于以上原理，BNCT的核心要素有兩點(diǎn),，即醫(yī)用中資源與腫瘤靶向型含硼藥物,。近年來隨著技術(shù)推動，美國,、芬蘭,、日本等國家已經(jīng)建立了小型醫(yī)用中子源并推廣，我國也在該方面取得了突破：北京凱佰特科技股份有限公司,、南京中鵬聯(lián)康醫(yī)療科技有限公司,、以及位于廣東省東莞市的中國科學(xué)院高能物理研究所散裂中子源等單位已開發(fā)出可在醫(yī)療機(jī)構(gòu)安裝和使用的中子源加速器系統(tǒng)。因此,，開發(fā)腫瘤靶向型含硼藥物已成為目前BNCT真正推向臨床的挑戰(zhàn)與機(jī)遇,，也是研究的熱點(diǎn)。
BNCT對含硼藥物的要求極高,，原則上需要滿足以下條件：（1）很快地從非腫瘤組織,、血液中清除，且可以長時間的駐留在腫瘤組織中,；（2）每個腫瘤細(xì)胞中要富集109個硼（10B）原子（或每克腫瘤組織中要富集20-50微克硼原子）,；（3）腫瘤組織中硼的濃度要比周圍非腫瘤組織、血液中硼的濃度高3倍以上,；（4）由于含硼藥物往往要注射十幾克甚至幾十克,，要求該藥物本身的毒性要非常低,；（5）特殊地，對于腦腫瘤的治療,，還需要平衡該類含硼藥物的脂水分配系數(shù),，以便于跨過血腦屏障。目前臨床上廣泛使用的含硼化合物只有兩種：borylphenylalanine (BPA) 和 sodium mercaptoundecahydro-closo-dodecaborate (BSH),，結(jié)構(gòu)見圖2,。基于這兩種化合物的BNCT已在臨床開展了近60年,，取得了較為理想的腫瘤治療效果,，但尚未能將BNCT治療效果發(fā)揮到最大。以此為目標(biāo),，近年來科學(xué)家們開展了廣泛的研究工作,，基于以上提及的相關(guān)原則，努力開發(fā)新型含硼藥物,。
圖2. 臨床常用含硼試劑BPA和BSH結(jié)構(gòu)
本綜述中,，作者將含硼試劑分為兩大類進(jìn)行介紹：一類是非納米類硼遞送體系，包括小分子（氨基酸,、核苷,、卟啉類）、多肽,、抗體,；另一類是納米材料類硼遞送體系，也是近年來研究的熱點(diǎn)方向,，包括樹形分子聚合物,、脂質(zhì)體、氮化硼,、碳納米管,、磁性納米粒子、金納米粒子,、二氧化硅納米粒子、磷酸硼納米粒子等,。目前這些新型的含硼試劑均為研究階段,，數(shù)據(jù)多來自于細(xì)胞、老鼠腫瘤模型等,，均未進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化,，文章對各類含硼試劑的開發(fā)與應(yīng)用做了系統(tǒng)全面的介紹，以便于相關(guān)領(lǐng)域科研工作者查詢閱讀,，具體見論文內(nèi)容,。
雖然目前該領(lǐng)域有很多的挑戰(zhàn),，但毫無疑問，BNCT是一種非常理想的精準(zhǔn)腫瘤治療手段,。在綜述最后,，作者對BNCT今后的發(fā)展提出了自己的見解：（1）目前基于BPA和BSH的BNCT依然是臨床最廣泛應(yīng)用的手段，但尚缺乏規(guī)范性操作指南,，對實(shí)施過程中的操作步驟,、注射計量、輻射計量,、硼濃度測試等不具備統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo),，使得多中心研究數(shù)據(jù)統(tǒng)一性、參考性,、重復(fù)性大打折扣,；（2）對于有潛力的新型含硼試劑，應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)進(jìn)行大動物甚至人體的藥代動力學(xué),、安全性等研究,，盡快推進(jìn)臨床使用；（3）對于體內(nèi)硼濃度的測定,，以及治療的療效評估,，是BNCT至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，需建立標(biāo)準(zhǔn)化測試方法與評價體系,，提高BNCT的臨床可應(yīng)用性,、準(zhǔn)確性、安全性與有效性,，特別地,，利用PET分子影像手段在BNCT實(shí)施前、中,、后進(jìn)行定量顯像,，對于指導(dǎo)BNCT具體實(shí)施方案具有重要意義。實(shí)際上在日本,，臨床上利用PET分子影像技術(shù)指導(dǎo)BNCT已納入相關(guān)指南,。
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