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STTT|暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院潘攀聯(lián)合病原微生物研究院李永奎和陳欣團(tuán)隊(duì)揭示新冠病毒N蛋白通過抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)病毒復(fù)制的分子機(jī)制
發(fā)布者：系統(tǒng)主管 發(fā)布時間：2023/05/17
SARS-CoV-2復(fù)制的高效性可維持病毒顆粒的高濃度,，這與病毒的快速傳播密切相關(guān),。此外，感染初期SARS-CoV-2的高效復(fù)制,，可在短期快速產(chǎn)生超量新生病毒顆粒,，導(dǎo)致疫苗免疫過的個體產(chǎn)生的抗體水平不足以完全中和病毒，這可能是新冠疫苗不能有效阻斷病毒感染的重要原因,。SARS-CoV-2復(fù)制的高效性,，增加了病毒感染預(yù)防、治療的復(fù)雜性和難度,，闡明新冠病毒高效復(fù)制的機(jī)制至關(guān)重要,。
近日，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院潘攀團(tuán)隊(duì)在前期研究新冠病毒N蛋白通過激活NLRP3炎癥小體導(dǎo)致肺損傷的基礎(chǔ)上（Pan et al., Nature Communications, 2021）聯(lián)合病原微生物研究院李永奎和陳欣團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF = 38.104）雜志發(fā)表了“SARS-CoV-2 N protein enhances the anti-apoptotic activity of MCL-1 to promote viral replication”為題的研究論文,。該研究揭示了新冠病毒的N蛋白抑制細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制,，并證實(shí)了這種凋亡抑制作用促進(jìn)了病毒復(fù)制水平。
該研究首先對比了有無N蛋白的SARS-CoV-2病毒樣顆粒（trVLP）對細(xì)胞凋亡的影響,，作者發(fā)現(xiàn)trVLP在感染細(xì)胞時能顯著抑制細(xì)胞凋亡,，但缺乏N蛋白的情況下trVLP沒有這種作用。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)N蛋白在培養(yǎng)細(xì)胞,、人肺類器官和小鼠等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭芯哂幸种萍?xì)胞凋亡的活性,。深入的研究揭示了N蛋白抑制細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制：N蛋白與抗凋亡蛋白MCL-1發(fā)生特異性相互作用，并募集去泛素化酶USP15來去除MCL-1的K63連接方式（K63-linked）的泛素化,，從而增強(qiáng)MCL-1蛋白的穩(wěn)定性,，進(jìn)而促進(jìn)了該蛋白對線粒體中Bak的劫持作用（Bak從線粒體釋放會激活細(xì)胞凋亡信號）。
N蛋白作為SARS-CoV-2的結(jié)構(gòu)蛋白不僅直接參與病毒復(fù)制,，并且對病毒復(fù)制過程的多個結(jié)點(diǎn)具有調(diào)控作用,。更重要的是，本研究提供的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,，N蛋白可以促進(jìn)流感病毒（IAV）,、登革病毒（DENV）和寨卡病毒（ZIKV）的復(fù)制，MCL-1特異性抑制劑S63845可以阻斷該促進(jìn)作用,。其中,，“S63845在制備抗新冠病毒感染藥物中的應(yīng)用”已獲國家發(fā)明專利授權(quán)（專利號：2022114265498）。 N蛋白的細(xì)胞凋亡抑制功能,，不僅導(dǎo)致了病毒的高復(fù)制水平,，還可能與SARS-CoV-2在無癥狀個體中有效復(fù)制而不引起呼吸功能障礙有關(guān),。本研究還直接提示了SARS-CoV-2與其他病毒共同感染時可能造成更高的感染風(fēng)險。
暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院潘攀博士為論文第一作者,，武漢大學(xué)研究生葛威威,、暨南大學(xué)博士生雷志偉、佛山市第一人民醫(yī)院羅薇為論文共同第一作者,；暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院潘攀,、暨南大學(xué)病原微生物研究院李永奎和陳欣為論文通訊作者。已故病毒學(xué)家吳建國教授生前為本論文的發(fā)表提供了強(qiáng)力支持,，為論文共同署名作者,。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01459-8
供稿：中心實(shí)驗(yàn)室
文 ： 潘攀
責(zé)編：董思妤
初審：李克深
復(fù)審：羅志權(quán)
終審發(fā)布：張水興
粵公網(wǎng)安備 44010602002443號
