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喜訊 | 張宏課題組發(fā)現(xiàn)F1Fo-ATP合酶δ亞基是白念珠菌致死性感染的關(guān)鍵蛋白
發(fā)布者：系統(tǒng)主管 發(fā)布時(shí)間：2021/11/03
以念珠菌,、曲霉為代表的真菌感染致死率高,，據(jù)估計(jì)每年危及生命的真菌感染1300萬(wàn)人,、死亡200萬(wàn)人，AIDS每年120萬(wàn)死亡患者中直接因真菌感染死亡者57.7萬(wàn),。這與其擁有復(fù)雜的毒力因子,、復(fù)雜的致病機(jī)制有關(guān)。深入了解其引起致死性感染的關(guān)鍵機(jī)制,，是發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn),、設(shè)計(jì)新作用機(jī)制抗真菌藥物的基礎(chǔ)。
2021年10月15日,，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院張宏課題組在Nature Communications發(fā)表了題為《The δ subunit of F1Fo-ATP synthase is required for pathogenicity of Candida albicans 》的研究論文（李水秀,、趙亞婧、張藝山博士為共同第一作者）,。該研究以能量代謝為突破口,，發(fā)現(xiàn)F1Fo-ATP合酶δ亞基在以白念珠菌為代表的致死性真菌感染中的關(guān)鍵作用，同時(shí)揭示它是一個(gè)有潛力的全新藥物靶點(diǎn),。
該研究通過(guò)血流感染小鼠模型,，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失后超致死量的白念珠菌感染小鼠生存率為100%，器官載菌量為0,，病理學(xué)檢查無(wú)異常,，未見(jiàn)組織損傷、菌絲,、假菌絲,、孢子，肝腎功能正常,。通過(guò)MicroPET/CT結(jié)合放射免疫γ計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)小鼠感染后全身各組織,、各器官的動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失菌體無(wú)法引起小鼠各組織,、器官的炎癥反應(yīng),。說(shuō)明δ亞基在白念珠菌致死性感染中起關(guān)鍵作用（圖1）。
圖1 白念珠菌經(jīng)血液感染小鼠時(shí)的致病性
有趣的是,，通過(guò)體外和模擬體內(nèi)環(huán)境實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失后并未影響細(xì)胞內(nèi)ATP水平,，亦未明顯影響菌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖,。然而，通過(guò)對(duì)白念珠菌菌絲形成,、黏附,、生物膜形成等主要毒力因子表型,、轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)水平，以及主要調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,、代謝產(chǎn)物以及其上游催化酶的影響等研究,，發(fā)現(xiàn)δ亞基缺失會(huì)干擾PFK1磷酸化，改變其構(gòu)象而降低酶活性,，降低下游FBP水平,，抑制Ras依賴(lài)/非依賴(lài)cAMP-PKA通路，從而抑制主要毒力因子產(chǎn)生這一新途徑,，終止其致死性感染（圖2）,。
圖2 δ亞基缺失后無(wú)法導(dǎo)致致死性感染機(jī)制示意圖
通過(guò)同源模建設(shè)計(jì)的靶向δ亞基小分子化合物S1在體外可有效抑制白念珠菌生長(zhǎng)和主要毒力因子產(chǎn)生，且能將感染小鼠生存率由0提高至60%,，器官載菌量顯著降低,，病理檢查無(wú)異常。說(shuō)明S1能有效防止小鼠死于系統(tǒng)性念珠菌感染（圖3）,，是一種有前景的先導(dǎo)化合物,。
圖3 S1和δ亞基的結(jié)合模式
綜上，該研究明確了δ亞基在白念珠菌為代表的致死性真菌感染中的關(guān)鍵作用,，揭示了其調(diào)控白念珠菌毒力表型的主要機(jī)制,，發(fā)現(xiàn)了毒力調(diào)控信號(hào)通路中一個(gè)新分子FBP。同時(shí),，還篩選出一個(gè)新的藥物前體,。
該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)博士后基金等項(xiàng)目的資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26313-9
粵公網(wǎng)安備 44010602002443號(hào)
